Descoberta da ligação entre DII (Doenças Inflamatórias do Cólon) e ansiedade-depressão
IBD e o cérebro
Estado da arte
A ansiedade e a depressão estão frequentemente associadas a doenças inflamatórias intestinais crónicas, como a colite ulcerosa e a doença de Crohn. A dinâmica ainda não está clara.
O que esta pesquisa agrega
O objectivo do estudo é aprofundar o conhecimento do funcionamento do plexo coróide, uma das barreiras entre a corrente sanguínea e o cérebro, em resposta à inflamação intestinal.
Conclusões
O intestino e o cérebro parecem estar conectados por um eixo vascular regulado pela barreira intestinal e pelo plexo coróide cerebral. Corrigir sua possível desregulação pode ser um alvo de intervenção.
O diálogo entre o intestino e o cérebro é mediado pelo plexo coróide, a porção vascular da barreira hematoencefálica. Na verdade, é aqui que a entrada de sinais inflamatórios do ambiente intestinal para o cérebro é regulada (e bloqueada). Alterações de humor, como ansiedade ou depressão, parecem estar relacionadas com esse isolamento, portanto, identificáveis como parte da doença e não como manifestações secundárias.
É o que destaca a professora Maria Rescigno, coordenadora de estudo realizado por pesquisadores da Universidade Humanitas (Milão), publicado recentemente na Science.
IBD e o cérebro
Cerca 30% de pacientes com doença inflamatória do intestino ou IBD têm sintomas extra-intestinal , incluindo psicológico.
A existência de uma ligação entre intestino, fígado e cérebro é agora conhecida, embora os actores envolvidos ainda não sejam totalmente compreendidos, especialmente no caso de patologia inflamatória crónica pré-existente, como doença de Crohn ou colite ulcerosa.
Devido à translocação bacteriana que se seguiu, o enfraquecimento da barreira vascular intestinal ou GVB (o famoso vazamento) foi considerado uma das principais causas da inflamação sistêmica.
O sistema nervoso central é dotado de uma importante vascularização que ao nível da barreira constitui a barreira hematoencefálica (BHE) que inclui também o plexo coróide (CP). O plexo coróide é, na verdade, uma estrutura cerebral que actua como um "portão" que regula a entrada de nutrientes e células imunológicas no cérebro .
Não somente. Na verdade, parece ter um papel no controle da entrada de outros mediadores, pró-inflamatórios, por exemplo.
O objectivo do estudo foi, portanto, investigar o comportamento do plexo coróide na presença de inflamação por doença intestinal crónica (colite ulcerosa) e como isso está relacionado a um possível desenvolvimento de transtornos mentais. Aqui estão as principais etapas e resultados.
O que emerge do estudo italiano
A partir das análises de imunofluorescência de biópsias de pacientes com colite, constatou-se que, em condições fisiológicas, o cérebro é mais permeável. Por outro lado, na presença de inflamação, a barreira (o plexo coróide) parece se fechar, como mostrado pela diminuição do marcador de permeabilidade vascular PV1.
Em seguida, verificar este perfil em modelos de camundongos, uma vez que induziu colite por meio da administração de sulfato de dextrano de sódio (DSS):
em tecidos danificados e saudáveis, há um aumento nas proteínas associadas à vesícula (PV1) em comparação com controles saudáveis, sugerindo um comprometimento de GVB. A alteração do GVB foi acompanhada por uma transladação de produtos bacterianos, aumento persistente e significativo em PV1 em células endoteliais CD34 + indicativo de enfraquecimento da barreira adicional. Nenhuma alteração nas proteínas de junção apertada (zonulina, occludina, etc.) nas células endoteliais, sugerindo uma remodelação específica da permeabilidade transcelular. Por outro lado, nas células intestinais houve uma diminuição significativa na expressão de ZO-1 durante o tratamento da pró-colite. Os níveis, em vez disso, retornaram aos valores fisiológicos após uma suspensão de DSS apoiando uma restauração da permeabilidade apesar da restauração da permeabilidade, houve um acúmulo plasmático progressivo de IL6, uma citocina pró-inflamatória, e monócitos acompanhados por um aumento no PV1 intestinal. Por outro lado, não houve aumento circulante de neutrófilos e macrófagos, sugerindo internalização intestinal.
Permeabilidade intestinal Continuando com a avaliação da permeabilidade, as junções estreitas (claudina-5, zonulina-1) em resposta à inflamação foram avaliadas. Nenhuma diferença na expressão da claudina-5 em comparação com os controles foi observada nas áreas somatossensoriais e paraventriculares do tálamo. Em contrapartida, a zonulina-1 apresentou diminuição nos modelos com indução de colite em ambas as regiões e voltou aos valores fisiológicos ao final da observação. Também aumentou a permeabilidade do plexo coróide, conforme sugerido pela extravasação do marcador (dextran).
Mas quais são os factores que determinam sua permeabilidade? Vários genes relacionados à função epitelial, imunológica e metabólica apresentaram alteração significativa.
Entre as vias inicialmente suprarreguladas (que então registraram uma diminuição) encontramos, de fato, catenina-Beta 1, resposta inflamatória, quimiotaxia, ligação de citocinas, resposta imune, transcrição para PV1.
O papel do plexo coróide
Os pesquisadores então investigaram o comportamento de cada célula do plexo coróide no momento da reorganização da barreira, demonstrando como ela é de facto o principal portal de troca entre a circulação e o cérebro cuja permissividade depende do grau de inflamação intestinal. Além disso, o plexo coróide tem demonstrado ter sua própria barreira vascular (PVB) e complementar à barreira hematoencefálica.
Querendo investigar o papel do plexo no controle imune e inflamatório, células imunes foram então rastreadas, demonstrando sua capacidade de limitar a propagação de leucitas pró-inflamatórias no cérebro.
No entanto, a inflamação aguda intestinal (5 dias) tem também sido demonstrado que afectam o sistema cerebral, actuando sobre a microglia (células imunes).
Dentre as vias inflamatórias, aquelas em resposta aos lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) estavam de fato aumentadas na PC após a indução de colite, sugerindo sua presença na circulação. À semelhança do que foi observado anteriormente, o seu aumento inicial foi, no entanto, visto uma redução.
Investigações posteriores confirmaram uma correlação entre o LPS com a permeabilidade da vascularização do CP . Por sua vez, o componente vascular estava envolvido na modulação da acessibilidade do CP.
Confirmada a alteração das barreiras vasculares no intestino e no plexo coróide, foram avaliados os efeitos da inibição desse eixo por meio da atuação na via da beta-catenina independente do grau de inflamação, observando-se correlação com os distúrbios. padrões comportamentais frequentemente observados na presença de IBD.
Na verdade, nesses modelos geneticamente alterados, uma memória prejudicada e estados semelhantes a ansiedade foram registrados, ao contrário dos controles não modificados. Por outro lado, não houve diferença em termos de peso, índices de doenças (comprimento do cólon), resposta imune e características da microbiota . Se essas mudanças no comportamento também são devidas a outros fatores, ainda precisa ser investigado.
Conclusões
Resumindo, portanto, além das funções já conhecidas do plexo coróide, este estudo demonstrou a presença de uma barreira vascular que, reorganizando-se, fecha-se para bloquear a entrada de substâncias tóxicas produzidas em decorrência de patologia intestinal crônica. Os distúrbios comportamentais (ansiedade, depressão) frequentemente associados a esses distúrbios parecem, então, (pelo menos em parte) remontar a uma alteração da conexão entre a barreira vascular intestinal e a do plexo coróide . Os objectivos futuros incluem uma melhor compreensão de como e quando essa interacção será criada.
“Ao nível do plexo coróide, documentamos o mecanismo que bloqueia a entrada no cérebro de sinais inflamatórios com origem no intestino e que migram para outros órgãos graças ao fluxo sanguíneo. Este fenómeno está associado ao isolamento do cérebro do resto do organismo responsável por alterações comportamentais, incluindo o aparecimento de estados de ansiedade ”- sublinhou Maria Rescigno num comunicado de imprensa. "Isso significa que essas condições do sistema nervoso central são parte da doença e não apenas manifestações secundárias.
Artigo em italiano aqui
